获1亿美元合作协议，ACVR2A与ACVR2B成增肌、减肥、肺动脉高压等领域“种子”靶点！

1. ACVR2A与ACVR2B概述

ACVR2A（激活素受体2A）和ACVR2B（激活素受体2B）是转化生长因子β（TGF-β）受体超家族中的两个重要成员，作为激活素A的II型受体，它们在细胞生长、分化和组织修复等多种生理过程中发挥关键作用。这两种跨膜蛋白具有富含半胱氨酸的配体结合域和激酶活性催化结构域，通过与激活素等配体结合，激活下游信号通路如Smad2/3和MAPK，从而调节骨骼肌质量、脂肪代谢、胚胎发育等。尽管两者在功能上有重叠，但在特定组织中的表达和对配体的亲和力存在差异，使其在不同生理过程中发挥特异性作用。由于其在肌肉和脂肪代谢中的重要性，ACVR2A和ACVR2B已成为治疗肌肉萎缩和代谢性疾病的潜在药物靶点，相关药物如Bimagrumab和KER-012正在开发中，展现出新的治疗希望 （图1）^[1-7]。

2. ACVR2A与ACVR2B在疾病治疗中的应用

2.1 骨骼肌萎缩

肌肉生长和发育是一个复杂的过程，受到多种因素的调控，其中ACVR2A和ACVR2B作为关键受体，扮演着重要角色。这两种受体属于转化生长因子β超家族，是肌肉生长抑制素的主要受体。研究表明，抑制这两种受体可以促进肌肉生长并防止肌肉萎缩，例如使用可溶性ACVR2B受体显著增加肌肉质量和力量，并预防化疗引起的肌肉萎缩。此外，针对ACVR2A和ACVR2B的单克隆抗体Bimagrumab在临床试验中显示出改善患者行走能力和增加肌肉量的潜力。这些发现不仅有助于理解肌肉生长的调控机制，还为治疗肌肉萎缩、癌症恶病质及化疗副作用等相关疾病提供了新的策略 ^[8]。

2.2 肥胖和II型糖尿病

研究发现，抑制 ACVR2A 和 ACVR2B 信号通路有望在减少脂肪的同时保护肌肉。这种双重作用使这两个受体成为治疗肥胖和相关代谢疾病的有吸引力的靶点。Bimagrumab 作为一种针对 ACVR2A 和 ACVR2B 的单克隆抗体，在针对肥胖和 II 型糖尿病患者的临床 II 期研究（NCT03005288）中也展现了显著效果。研究结果显示，Bimagrumab 不仅能够有效减少体脂，还能增加肌肉质量，改善患者的代谢指标。这种独特的作用机制为治疗肥胖和II型糖尿病提供了一种新的潜在方法。未来的研究将进一步探索这种治疗方法的长期效果、安全性及其在更广泛人群中的应用潜力 ^[9-10]。

2.3 肺动脉高压

KER-012是一种设计用于结合并抑制包括激活素A和激活素B在内的TGF-β配体信号转导的治疗候选产品。Keros Therapeutics正在进行一项临床II期研究(NCT05975905),探讨KER-012联合背景疗法治疗成人肺动脉高压(PAH)的安全性和有效性。此外，默沙东的肺动脉高压新药Sotatercept为PAH患者带来了新的希望。作为一种融合蛋白，Sotatercept通过恢复激活素和骨形态发生蛋白通路之间的平衡，显著改善了患者的运动能力、血流动力学参数和生活质量，同时延缓了疾病进展。Sotatercept的独特之处在于它不仅扩张肺动脉，还通过重塑血管结构来改善血流，这可能代表了PAH治疗的新策略 ^[11-12]。

3. 药物开发研究动态

目前已有多项临床前和临床研究在探索ACVR2A和ACVR2B受体的拮抗剂或激动剂在疾病治疗中的效果。例如：

Bimagrumab是一种单克隆抗体，正在进行II期研究以治疗肥胖或超重患者。它通过阻断II型激活素受体（ActRII，包括ACVR2A和ACVR2B）来抑制肌肉生长抑制素的信号，从而促进骨骼肌生长并增强褐色脂肪的活性。临床试验结果显示，Bimagrumab在48周内使肥胖和2型糖尿病患者的总体脂肪量平均减少20.5%，瘦体重增加3.6%，并改善了血糖水平。这种机制使其成为肥胖症及相关代谢紊乱的新治疗选择。

Sotatercept是一种融合蛋白，已于2024年3月26日获得FDA批准用于治疗成人肺动脉高压（PAH）。作为激活素信号抑制剂，它通过将ActRIIA的胞外域与抗体的Fc端融合，形成配体陷阱，从而抑制下游信号通路的激活，恢复促增殖与抗增殖信号之间的平衡。在STELLAR III期临床试验中，Sotatercept显著改善了患者的步行距离和肺血管阻力，展现出良好的临床效果，为PAH患者提供了一种新的治疗选择。

LAE-102是一种单克隆抗体药物，其靶点为ACVR2A。该药物在治疗领域上具有内分泌与代谢疾病、癌症以及呼吸系统疾病的潜在应用价值。目前LAE-102正在研究阶段，预计可用于治疗肥胖、超重、转移性实体瘤以及非小细胞肺癌等疾病。原研机构为来凯医药科技（上海）有限公司，而在全球范围内，其最高研发状态为临床1期。同样，在中国的最高研发状态也为临床1期。这些信息表明，LAE-102在未来有望成为一种有潜力的药物，在多个疾病领域具有应用价值。

针对ACVR2A和/或ACVR2B靶点的药物，还包括LAE-102、HS-20106、KER-050、ALG-801等，它们正处于不同阶段的临床试验中，通过不同的机制调节ACVR2A和ACVR2B信号通路。这些药物研究的开展凸显了ACVR2A和ACVR2B靶点在治疗肌肉萎缩、代谢紊乱等多种疾病方面的广阔应用前景。同时，也预示着ACVR2A和ACVR2B靶点在未来临床应用中的巨大潜力。随着研究的深入，科研人员有望发现更多关于ACVR2A和ACVR2B激活素受体的新特性和应用潜力，进一步巩固ACVR2A和ACVR2B作为重要治疗靶点的地位，为相关疾病的治疗开辟新的路径。

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