前沿靶点速递：每周医学研究精选（二十一）
日期：2024-12-04 10:03:01
靶点：SF3A2
应用：三阴性乳腺癌（TNBC）研究
来源：Deng, Ling, et al. "SF3A2 promotes progression and cisplatin resistance in triple-negative breast cancer via alternative splicing of MKRN1." Science Advances 10.14 (2024): eadj4009.
一项发表在《Cancer》杂志上的研究发现，剪接因子SF3A2在三阴性乳腺癌（TNBC）组织中异常上调，并与患者的不良预后相关。SF3A2通过与E3泛素蛋白连接酶UBR5相互作用，形成反馈回路，调节彼此的表达，促进TNBC进展。研究还发现SF3A2至少部分地通过特异性调节MKRN1的可变剪接，促进致癌异构体MKRN1-T1的表达，从而推动TNBC的发展。此外，SF3A2参与外源性和内源性细胞凋亡的调控，导致TNBC细胞对顺铂产生耐药性。这些发现揭示了SF3A2在TNBC进展和顺铂耐药中的未知作用，为TNBC治疗提供了新的潜在治疗靶点。研究进一步表明，SF3A2缺失可通过MKRN1介导的FADD蛋白酶体降解途径促进细胞凋亡，并增加TNBC细胞对顺铂的敏感性，为开发新的治疗策略提供了重要信息。
靶点：TPX2
应用：胰腺癌研究
来源：Xiao, Mingming, et al. "TPX2 serves as a novel target for expanding the utility of PARPi in pancreatic cancer through conferring synthetic lethality." Gut (2024).
复旦大学附属肿瘤医院虞先濬和施思团队在《GUT》杂志上发表的研究揭示了胰腺癌治疗中PARP抑制剂的新靶点TPX2。研究发现，TPX2是一个能够调控DNA损伤修复应答和有丝分裂进展的合成致死靶点。通过对比奥拉帕利敏感和抵抗的胰腺癌患者来源异种移植物（PDX）模型，团队发现TPX2在奥拉帕利敏感模型中表达下调，且抑制TPX2能增强胰腺癌对奥拉帕利的敏感性。靶向TPX2可诱导“BRCAness”表型，破坏有丝分裂进程，使癌细胞对奥拉帕利更敏感。此外，研究还表明，在TPX2表达被抑制的情况下，PARP抑制剂和吉西他滨联合使用能产生较好的治疗效果，为TPX2低表达的胰腺癌患者提供了新的治疗策略。该研究不仅阐明了TPX2在DNA双链断裂修复途径选择和有丝分裂进程中的作用，而且为开发新的治疗策略提供了重要依据，有望帮助扩展PARP抑制剂在胰腺癌治疗中的适用范围。
靶点：PTER
应用：抗肥胖药物研究
来源：Wei, Wei, et al. "PTER is a N-acetyltaurine hydrolase that regulates feeding and obesity." Nature 633.8028 (2024): 182-188.
斯坦福大学医学院的研究团队在《Nature》杂志上发表的研究表明，PTER（phosphotriesterase-related酶）在体重调节和能量平衡中扮演着关键角色，为减肥治疗提供了新的方向。PTER是N-乙酰牛磺酸（N-acetyltaurine）的水解酶，负责将N-乙酰牛磺酸分解为牛磺酸和acetate。研究发现，在小鼠中敲除Pter基因会导致组织中N-乙酰牛磺酸水解活性完全丧失，进而使得血液中N-乙酰牛磺酸水平系统性升高。这些Pter基因敲除小鼠表现出吃得更少、体重更轻的代谢表型，且体重差异主要是由于脂肪量的减少。此外，通过直接给肥胖小鼠喂食N-乙酰牛磺酸，也能以一种依赖于功能性GFRAL受体的方式减少食物摄入量和体重，这一效果独立于目前市场上GLP-1受体激动剂的作用机制。这些发现揭示了PTER和N-乙酰牛磺酸在体重控制中的作用，并为开发新型抗肥胖药物提供了新的靶点。
靶点：ACSS2
应用：靶向肿瘤乳酸化修饰的抗癌药物研究
来源：Zhu, Rongxuan, et al. "ACSS2 acts as a lactyl-CoA synthetase and couples KAT2A to function as a lactyltransferase for histone lactylation and tumor immune evasion." Cell Metabolism (2024).
浙江大学吕志民教授团队与Rice University陶一之团队合作，在《细胞-代谢》期刊上发表了一项新研究，揭示了乳酸代谢在肿瘤免疫逃逸中的作用，并发现了一种新的乳酰辅酶A合成酶——ACSS2。这项研究发现，ACSS2能够将乳酸直接转化为乳酰辅酶A，参与蛋白质乳酸化过程。在表皮生长因子（EGF）激活EGFR通路时，ERK磷酸化介导的ACSS2核转位促进了LDHA/ACSS2/KAT2A复合物的形成，这一复合物促进了组蛋白乳酸化、基因表达、肿瘤生长和免疫逃逸。研究还发现，ACSS2在S267位点被ERK磷酸化后转移到细胞核内，与KAT2A形成复合物，ACSS2作为乳酰辅酶A合成酶，结合乳酸并将其与辅酶A转化为乳酰辅酶A。这一发现不仅深化了对肿瘤细胞糖代谢机制的理解，还为开发新的抗癌治疗策略提供了潜在的代谢标记物和分子靶点，对靶向肿瘤乳酸化修饰的抗癌药物研发具有重要的指导意义。
靶点：CD132
应用：系统性红斑狼疮（SLE）研究
来源：Yin, Huiqi, et al. "2D4, a humanized monoclonal antibody targeting CD132, is a promising treatment for systemic lupus erythematosus." Signal Transduction and Targeted Therapy 9.1 (2024): 323.
中国医学科学院北京协和医学院/中国医学科学院皮肤病医院陆前进教授、赵明教授团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊上发表的研究论文中，开发了一种新型人源化抗CD132单克隆抗体2D4，为系统性红斑狼疮（SLE）治疗提供了潜在新疗法。研究发现，SLE患者淋巴细胞中CD132表达增强，促进了促炎细胞因子和免疫球蛋白的产生。2D4能有效阻断IL-21和IL-15，对IL-2作用有限，从而在不破坏免疫耐受的情况下抑制T细胞和B细胞。在SLE和狼疮性肾炎小鼠模型中，2D4显示出良好的治疗效果，减轻炎症，减少蛋白尿和肾小球肾炎，其疗效优于现有疗法贝利尤单抗。此外，2D4还能抑制SLE患者外周血单个核细胞中促炎因子和自身抗体的产生，展现了对SLE患者的治疗潜力，为未来SLE临床试验提供了一个有希望的候选分子。
靶点：SPTLC3
应用：心血管相关疾病研究
来源：Gengatharan, Jivani M., et al. "Altered sphingolipid biosynthetic flux and lipoprotein trafficking contribute to trans-fat-induced atherosclerosis." Cell Metabolism (2024). 
索尔克生物学研究所的研究团队在《Cell Metabolism》杂志上发表的研究表明，反式脂肪酸通过激活丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）促进鞘脂合成，从而加剧动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。特别地，SPTLC3亚基在这一过程中起到了关键作用，它与肝脏中极低密度脂蛋白（VLDL）分泌基因之间存在强烈的正相关性，可能作为减少肝脏VLDL分泌和循环脂蛋白的直接靶点。在小鼠模型中，反式脂肪酸的摄入导致SPTLC3介导的鞘脂生成增加，进而促进VLDL分泌至血液中，形成更多的动脉粥样硬化斑块。而使用SPT抑制剂多球壳菌素能够显著减少反式脂肪酸诱导的动脉粥样硬化，这表明SPTLC3可能是未来治疗ASCVD的一个关键治疗靶点。这项研究不仅揭示了反式脂肪酸对心血管健康的负面影响，也为开发新的治疗策略提供了重要的分子机制和潜在靶点。
靶点：PHGDH
应用：3型髓母细胞瘤（MBGRP3）研究
来源：Adiamah, Magretta, et al. "MYC-dependent upregulation of the de novo serine and glycine synthesis pathway is a targetable metabolic vulnerability in group 3 medulloblastoma." Neuro-Oncology (2024): noae179.
（图源：NCT-503 对 PHGDH 抑制的敏感性取决于 PHGDH 的高基础 MYC 依赖性活性 [7]）
英国研究组在《Neuro Oncology》发表的研究揭示了3型髓母细胞瘤（MBGRP3）的可靶向代谢节点。研究发现，MYC高表达的MBGRP3细胞依赖于从头丝氨酸和甘氨酸合成途径来促进增殖，这一途径易受到遗传和药理学干扰。特别是，磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）在MYC扩增的原发性MBGRP3肿瘤中高表达，并与低生存率相关。研究建立了MYC依赖性MBGRP3细胞模型，发现MYC的敲低显著减慢了细胞增殖，且MYC对PHGDH的转录和蛋白表达具有显著影响。通过13C-葡萄糖示踪技术，研究人员发现MYC表达细胞中SGP途径中葡萄糖衍生中间体的糖酵解转换速率更快，分配也更多。PHGDH的变构抑制剂NCT-503在体外和体内模型中均显示出对MYC依赖性细胞的抑制效果，显著提高了小鼠的存活率。这些结果支持PHGDH作为髓母细胞瘤治疗靶点的临床相关性，尤其是在MYC扩增的MBGRP3中，为这一预后较差的疾病群提供了新的治疗策略。
靶点：TAGLN2、FABP5
应用：实体瘤研究
来源：Hwang, Sung-Min, et al. "Transgelin 2 guards T cell lipid metabolism and antitumour function." Nature (2024): 1-9.
美国威尔康奈尔医学院Juan R. Cubillos-Ruiz研究团队在《Nature》杂志上发表的研究揭示了TAGLN2在T细胞脂质代谢和抗肿瘤功能中的重要作用。研究发现，TAGLN2的降低导致FABP5膜定位缺陷，这是T细胞功能失调的原因之一。TAGLN2与FABP5共定位在细胞膜，敲除TAGLN2后FABP5主要定位在细胞核，导致T细胞脂质摄入降低。研究还发现，肿瘤微环境引起的内质网应激通过IRE1α-XBP1s通路抑制TAGLN2表达，降低T细胞脂质摄取，进而影响线粒体代谢导致功能受损。在T细胞中过表达TAGLN2可以增强抗肿瘤能力，表现为肿瘤减少和存活期显著延长。这项研究不仅揭示了免疫微环境诱导T细胞耐受的新机制，也为改善实体瘤的免疫治疗提供了新的靶点。
参考文献
1. Deng, Ling, et al. "SF3A2 promotes progression and cisplatin resistance in triple-negative breast cancer via alternative splicing of MKRN1." Science Advances 10.14 (2024): eadj4009.
2. Xiao, Mingming, et al. "TPX2 serves as a novel target for expanding the utility of PARPi in pancreatic cancer through conferring synthetic lethality." Gut (2024).
3. Wei, Wei, et al. "PTER is a N-acetyltaurine hydrolase that regulates feeding and obesity." Nature 633.8028 (2024): 182-188.
4. Zhu, Rongxuan, et al. "ACSS2 acts as a lactyl-CoA synthetase and couples KAT2A to function as a lactyltransferase for histone lactylation and tumor immune evasion." Cell Metabolism (2024).
5. Yin, Huiqi, et al. "2D4, a humanized monoclonal antibody targeting CD132, is a promising treatment for systemic lupus erythematosus." Signal Transduction and Targeted Therapy 9.1 (2024): 323.
6. Gengatharan, Jivani M., et al. "Altered sphingolipid biosynthetic flux and lipoprotein trafficking contribute to trans-fat-induced atherosclerosis." Cell Metabolism (2024).
7. Adiamah, Magretta, et al. "MYC-dependent upregulation of the de novo serine and glycine synthesis pathway is a targetable metabolic vulnerability in group 3 medulloblastoma." Neuro-Oncology (2024): noae179.
8. Hwang, Sung-Min, et al. "Transgelin 2 guards T cell lipid metabolism and antitumour function." Nature (2024): 1-9.
应用：三阴性乳腺癌（TNBC）研究
来源：Deng, Ling, et al. "SF3A2 promotes progression and cisplatin resistance in triple-negative breast cancer via alternative splicing of MKRN1." Science Advances 10.14 (2024): eadj4009.
(图源：SF3A2 增加 TNBC 细胞的致癌潜力 [1])
一项发表在《Cancer》杂志上的研究发现，剪接因子SF3A2在三阴性乳腺癌（TNBC）组织中异常上调，并与患者的不良预后相关。SF3A2通过与E3泛素蛋白连接酶UBR5相互作用，形成反馈回路，调节彼此的表达，促进TNBC进展。研究还发现SF3A2至少部分地通过特异性调节MKRN1的可变剪接，促进致癌异构体MKRN1-T1的表达，从而推动TNBC的发展。此外，SF3A2参与外源性和内源性细胞凋亡的调控，导致TNBC细胞对顺铂产生耐药性。这些发现揭示了SF3A2在TNBC进展和顺铂耐药中的未知作用，为TNBC治疗提供了新的潜在治疗靶点。研究进一步表明，SF3A2缺失可通过MKRN1介导的FADD蛋白酶体降解途径促进细胞凋亡，并增加TNBC细胞对顺铂的敏感性，为开发新的治疗策略提供了重要信息。
靶点：TPX2
应用：胰腺癌研究
来源：Xiao, Mingming, et al. "TPX2 serves as a novel target for expanding the utility of PARPi in pancreatic cancer through conferring synthetic lethality." Gut (2024).
(图源：TPX2 敲低或 TPX2 S634A 突变与奥拉帕利具有协同作用 [2])
复旦大学附属肿瘤医院虞先濬和施思团队在《GUT》杂志上发表的研究揭示了胰腺癌治疗中PARP抑制剂的新靶点TPX2。研究发现，TPX2是一个能够调控DNA损伤修复应答和有丝分裂进展的合成致死靶点。通过对比奥拉帕利敏感和抵抗的胰腺癌患者来源异种移植物（PDX）模型，团队发现TPX2在奥拉帕利敏感模型中表达下调，且抑制TPX2能增强胰腺癌对奥拉帕利的敏感性。靶向TPX2可诱导“BRCAness”表型，破坏有丝分裂进程，使癌细胞对奥拉帕利更敏感。此外，研究还表明，在TPX2表达被抑制的情况下，PARP抑制剂和吉西他滨联合使用能产生较好的治疗效果，为TPX2低表达的胰腺癌患者提供了新的治疗策略。该研究不仅阐明了TPX2在DNA双链断裂修复途径选择和有丝分裂进程中的作用，而且为开发新的治疗策略提供了重要依据，有望帮助扩展PARP抑制剂在胰腺癌治疗中的适用范围。
靶点：PTER
应用：抗肥胖药物研究
来源：Wei, Wei, et al. "PTER is a N-acetyltaurine hydrolase that regulates feeding and obesity." Nature 633.8028 (2024): 182-188.
(图源：PTER KO小鼠的代谢表型 [3])
斯坦福大学医学院的研究团队在《Nature》杂志上发表的研究表明，PTER（phosphotriesterase-related酶）在体重调节和能量平衡中扮演着关键角色，为减肥治疗提供了新的方向。PTER是N-乙酰牛磺酸（N-acetyltaurine）的水解酶，负责将N-乙酰牛磺酸分解为牛磺酸和acetate。研究发现，在小鼠中敲除Pter基因会导致组织中N-乙酰牛磺酸水解活性完全丧失，进而使得血液中N-乙酰牛磺酸水平系统性升高。这些Pter基因敲除小鼠表现出吃得更少、体重更轻的代谢表型，且体重差异主要是由于脂肪量的减少。此外，通过直接给肥胖小鼠喂食N-乙酰牛磺酸，也能以一种依赖于功能性GFRAL受体的方式减少食物摄入量和体重，这一效果独立于目前市场上GLP-1受体激动剂的作用机制。这些发现揭示了PTER和N-乙酰牛磺酸在体重控制中的作用，并为开发新型抗肥胖药物提供了新的靶点。
靶点：ACSS2
应用：靶向肿瘤乳酸化修饰的抗癌药物研究
来源：Zhu, Rongxuan, et al. "ACSS2 acts as a lactyl-CoA synthetase and couples KAT2A to function as a lactyltransferase for histone lactylation and tumor immune evasion." Cell Metabolism (2024).
（图源：一种新的乳酰辅酶A合成酶——ACSS2 [4]）
浙江大学吕志民教授团队与Rice University陶一之团队合作，在《细胞-代谢》期刊上发表了一项新研究，揭示了乳酸代谢在肿瘤免疫逃逸中的作用，并发现了一种新的乳酰辅酶A合成酶——ACSS2。这项研究发现，ACSS2能够将乳酸直接转化为乳酰辅酶A，参与蛋白质乳酸化过程。在表皮生长因子（EGF）激活EGFR通路时，ERK磷酸化介导的ACSS2核转位促进了LDHA/ACSS2/KAT2A复合物的形成，这一复合物促进了组蛋白乳酸化、基因表达、肿瘤生长和免疫逃逸。研究还发现，ACSS2在S267位点被ERK磷酸化后转移到细胞核内，与KAT2A形成复合物，ACSS2作为乳酰辅酶A合成酶，结合乳酸并将其与辅酶A转化为乳酰辅酶A。这一发现不仅深化了对肿瘤细胞糖代谢机制的理解，还为开发新的抗癌治疗策略提供了潜在的代谢标记物和分子靶点，对靶向肿瘤乳酸化修饰的抗癌药物研发具有重要的指导意义。
靶点：CD132
应用：系统性红斑狼疮（SLE）研究
来源：Yin, Huiqi, et al. "2D4, a humanized monoclonal antibody targeting CD132, is a promising treatment for systemic lupus erythematosus." Signal Transduction and Targeted Therapy 9.1 (2024): 323.
（图源：2D4是一种靶向CD132的人源化单克隆抗体，是治疗系统性红斑狼疮的一种有前景的药物 [5]）
中国医学科学院北京协和医学院/中国医学科学院皮肤病医院陆前进教授、赵明教授团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊上发表的研究论文中，开发了一种新型人源化抗CD132单克隆抗体2D4，为系统性红斑狼疮（SLE）治疗提供了潜在新疗法。研究发现，SLE患者淋巴细胞中CD132表达增强，促进了促炎细胞因子和免疫球蛋白的产生。2D4能有效阻断IL-21和IL-15，对IL-2作用有限，从而在不破坏免疫耐受的情况下抑制T细胞和B细胞。在SLE和狼疮性肾炎小鼠模型中，2D4显示出良好的治疗效果，减轻炎症，减少蛋白尿和肾小球肾炎，其疗效优于现有疗法贝利尤单抗。此外，2D4还能抑制SLE患者外周血单个核细胞中促炎因子和自身抗体的产生，展现了对SLE患者的治疗潜力，为未来SLE临床试验提供了一个有希望的候选分子。
靶点：SPTLC3
应用：心血管相关疾病研究
来源：Gengatharan, Jivani M., et al. "Altered sphingolipid biosynthetic flux and lipoprotein trafficking contribute to trans-fat-induced atherosclerosis." Cell Metabolism (2024).
（图源：SPTLC3可能成为减少肝脏VLDL分泌和循环脂蛋白的直接靶点 [6]）
索尔克生物学研究所的研究团队在《Cell Metabolism》杂志上发表的研究表明，反式脂肪酸通过激活丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）促进鞘脂合成，从而加剧动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。特别地，SPTLC3亚基在这一过程中起到了关键作用，它与肝脏中极低密度脂蛋白（VLDL）分泌基因之间存在强烈的正相关性，可能作为减少肝脏VLDL分泌和循环脂蛋白的直接靶点。在小鼠模型中，反式脂肪酸的摄入导致SPTLC3介导的鞘脂生成增加，进而促进VLDL分泌至血液中，形成更多的动脉粥样硬化斑块。而使用SPT抑制剂多球壳菌素能够显著减少反式脂肪酸诱导的动脉粥样硬化，这表明SPTLC3可能是未来治疗ASCVD的一个关键治疗靶点。这项研究不仅揭示了反式脂肪酸对心血管健康的负面影响，也为开发新的治疗策略提供了重要的分子机制和潜在靶点。
靶点：PHGDH
应用：3型髓母细胞瘤（MBGRP3）研究
来源：Adiamah, Magretta, et al. "MYC-dependent upregulation of the de novo serine and glycine synthesis pathway is a targetable metabolic vulnerability in group 3 medulloblastoma." Neuro-Oncology (2024): noae179.
（图源：NCT-503 对 PHGDH 抑制的敏感性取决于 PHGDH 的高基础 MYC 依赖性活性 [7]）
英国研究组在《Neuro Oncology》发表的研究揭示了3型髓母细胞瘤（MBGRP3）的可靶向代谢节点。研究发现，MYC高表达的MBGRP3细胞依赖于从头丝氨酸和甘氨酸合成途径来促进增殖，这一途径易受到遗传和药理学干扰。特别是，磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）在MYC扩增的原发性MBGRP3肿瘤中高表达，并与低生存率相关。研究建立了MYC依赖性MBGRP3细胞模型，发现MYC的敲低显著减慢了细胞增殖，且MYC对PHGDH的转录和蛋白表达具有显著影响。通过13C-葡萄糖示踪技术，研究人员发现MYC表达细胞中SGP途径中葡萄糖衍生中间体的糖酵解转换速率更快，分配也更多。PHGDH的变构抑制剂NCT-503在体外和体内模型中均显示出对MYC依赖性细胞的抑制效果，显著提高了小鼠的存活率。这些结果支持PHGDH作为髓母细胞瘤治疗靶点的临床相关性，尤其是在MYC扩增的MBGRP3中，为这一预后较差的疾病群提供了新的治疗策略。
靶点：TAGLN2、FABP5
应用：实体瘤研究
来源：Hwang, Sung-Min, et al. "Transgelin 2 guards T cell lipid metabolism and antitumour function." Nature (2024): 1-9.
（图源：TAGLN2显著改善T细胞抗肿瘤能力 [8]）
美国威尔康奈尔医学院Juan R. Cubillos-Ruiz研究团队在《Nature》杂志上发表的研究揭示了TAGLN2在T细胞脂质代谢和抗肿瘤功能中的重要作用。研究发现，TAGLN2的降低导致FABP5膜定位缺陷，这是T细胞功能失调的原因之一。TAGLN2与FABP5共定位在细胞膜，敲除TAGLN2后FABP5主要定位在细胞核，导致T细胞脂质摄入降低。研究还发现，肿瘤微环境引起的内质网应激通过IRE1α-XBP1s通路抑制TAGLN2表达，降低T细胞脂质摄取，进而影响线粒体代谢导致功能受损。在T细胞中过表达TAGLN2可以增强抗肿瘤能力，表现为肿瘤减少和存活期显著延长。这项研究不仅揭示了免疫微环境诱导T细胞耐受的新机制，也为改善实体瘤的免疫治疗提供了新的靶点。
参考文献
1. Deng, Ling, et al. "SF3A2 promotes progression and cisplatin resistance in triple-negative breast cancer via alternative splicing of MKRN1." Science Advances 10.14 (2024): eadj4009.
2. Xiao, Mingming, et al. "TPX2 serves as a novel target for expanding the utility of PARPi in pancreatic cancer through conferring synthetic lethality." Gut (2024).
3. Wei, Wei, et al. "PTER is a N-acetyltaurine hydrolase that regulates feeding and obesity." Nature 633.8028 (2024): 182-188.
4. Zhu, Rongxuan, et al. "ACSS2 acts as a lactyl-CoA synthetase and couples KAT2A to function as a lactyltransferase for histone lactylation and tumor immune evasion." Cell Metabolism (2024).
5. Yin, Huiqi, et al. "2D4, a humanized monoclonal antibody targeting CD132, is a promising treatment for systemic lupus erythematosus." Signal Transduction and Targeted Therapy 9.1 (2024): 323.
6. Gengatharan, Jivani M., et al. "Altered sphingolipid biosynthetic flux and lipoprotein trafficking contribute to trans-fat-induced atherosclerosis." Cell Metabolism (2024).
7. Adiamah, Magretta, et al. "MYC-dependent upregulation of the de novo serine and glycine synthesis pathway is a targetable metabolic vulnerability in group 3 medulloblastoma." Neuro-Oncology (2024): noae179.
8. Hwang, Sung-Min, et al. "Transgelin 2 guards T cell lipid metabolism and antitumour function." Nature (2024): 1-9.
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