前沿靶点速递：每周医学研究精选（二十三）
日期：2024-12-19 10:31:26
靶点：TMEM132B
应用：酒精使用障碍的潜在靶点
来源：The TMEM132B-GABA A receptor complex controls alcohol actions in the brain. Cell, 2024 Nov 14
靶点：CD36
应用：慢性阻塞性肺病（COPD）治疗的潜在靶点
来源：Lipolysis engages CD36 to promote ZBP1-mediated necroptosis-impairing lung regeneration in COPD. Cell Rep Med, 2024 Sep 17.
靶点：CD49F
应用：肝癌临床标志物
来源：Targeting the immune privilege of tumor-initiating cells to enhance cancer immunotherapy. Cancer Cell, 2024 Dec 09.
靶点：GDF15
应用：肿瘤免疫治疗靶点
来源：Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours. Nature, 2024 Dec 11.
靶点：FAM210A
应用：肥胖及其代谢疾病潜在治疗靶点
来源：Ablation of FAM210A in brown adipocytes of mice exacerbates high fat diet induced metabolic dysfunction. Diabetes, 2024 Nov 27.
靶点：TLR7
应用：基于性别的神经退行性疾病潜在治疗靶点
来源：Tlr7 drives sex differences in age- and Alzheimer's disease-related demyelination. Science, 2024 Nov 29.
靶点：DGC
应用：肌营养不良症的潜在治疗靶点
来源：Structure and assembly of the dystrophin glycoprotein complex. Nature, 2024 Dec 11.
靶点：AP-1
应用：胶质母细胞瘤（GBM）的潜在治疗靶点
来源：Single-cell multi-omics sequencing uncovers region-specific plasticity of glioblastoma for complementary therapeutic targeting. Sci Adv, 2024 Nov 22.
参考文献：
[1] The TMEM132B-GABA A receptor complex controls alcohol actions in the brain. Cell, 2024 Nov 14.
[2] Lipolysis engages CD36 to promote ZBP1-mediated necroptosis-impairing lung regeneration in COPD. Cell Rep Med, 2024 Sep 17.
[3] Targeting the immune privilege of tumor-initiating cells to enhance cancer immunotherapy. Cancer Cell, 2024 Dec 09.
[4] Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours. Nature, 2024 Dec 11.
[5] Ablation of FAM210A in brown adipocytes of mice exacerbates high fat diet induced metabolic dysfunction. Diabetes, 2024 Nov 27.
[6] Tlr7 drives sex differences in age- and Alzheimer's disease-related demyelination. Science, 2024 Nov 29.
[7] Structure and assembly of the dystrophin glycoprotein complex. Nature, 2024 Dec 11.
[8] Single-cell multi-omics sequencing uncovers region-specific plasticity of glioblastoma for complementary therapeutic targeting. Sci Adv, 2024 Nov 22.
应用：酒精使用障碍的潜在靶点
来源：The TMEM132B-GABA A receptor complex controls alcohol actions in the brain. Cell, 2024 Nov 14
(图源：10.1016/j.cell.2024.09.006.[1])
酒精是全球消费量最大、滥用程度最高的精神活性药物，但驱动酒精作用及其在大脑中相关行为的分子机制仍是一个谜。作者发现了一种跨膜蛋白 TMEM132B，可促进细胞表面的 GABAAR 表达，减缓受体失活，并增强酒精对受体的变构作用，其研究结果发布在cell上。在 TMEM132B 敲除 (KO) 小鼠或 TMEM132B I499A 敲入 (KI) 小鼠中，TMEM132B-GABAAR 相互作用被特异性消除，GABAergic 传递减少，酒精诱导的 GABAAR 介导电流增强在海马神经元中减弱。从行为上讲，酒精的抗焦虑和镇静/催眠作用显著降低，强迫性、暴饮暴食样酒精消费显著增加。研究揭示了 GABAAR 辅助亚基，确定 TMEM132B-GABAAR 复合物是大脑中的主要酒精靶点，并为酒精相关行为提供了机制见解。靶点：CD36
应用：慢性阻塞性肺病（COPD）治疗的潜在靶点
来源：Lipolysis engages CD36 to promote ZBP1-mediated necroptosis-impairing lung regeneration in COPD. Cell Rep Med, 2024 Sep 17.
(图源：10.1016/j.xcrm.2024.101732.[2])
COPD是一种严重危害公众健康的重大疾病，目前的治疗方法无法阻抑疾病进展。作者发现脂肪甘油三酯脂肪酶 (ATGL) 介导的脂肪分解与肺上皮细胞特异性 CD36 过度表达之间形成了正反馈回路，从而导致疾病进展。肺上皮细胞中 CD36 的基因缺失和 ATGL 或 CD36 的药理学抑制可有效降低 COPD 发病机制并促进小鼠肺再生。从机制上讲，破坏 ATGL-CD36 环可挽救 Z-DNA 结合蛋白 1 (ZBP1) 诱导的细胞坏死性凋亡并恢复 WNT/β-catenin 信号传导。这项研究揭示了ATGL诱导的脂解作用促使肺上皮细胞中CD36特异性高表达，进而加速ZBP1介导的肺上皮细胞程序性坏死，并损害COPD中的肺再生能力，表明通过靶向ATGL-CD36-ZBP1信号轴进行COPD治疗干预具有潜在可行性。靶点：CD49F
应用：肝癌临床标志物
来源：Targeting the immune privilege of tumor-initiating cells to enhance cancer immunotherapy. Cancer Cell, 2024 Dec 09.
(图源：10.1016/j.ccell.2024.10.008.[3])
肿瘤起始细胞（TIC）因其逃避抗肿瘤免疫的能力可能是癌症免疫治疗失败的原因。作者通过对肝癌（HCC）类器官和球形细胞系进行转录组和表位的细胞索引测序（CITE-seq），研究发现CD49f是HCC中一个高效的TIC标记物，CD49f-high TIC与肿瘤微环境中的中性粒细胞形成互惠环，赋予TIC CD155依赖的免疫特权以逃避免疫杀伤。抗PD-1/CD155治疗能有效消除TIC，并在HCC中显示出良好疗效。此外，CD49f-high TIC通过CCL4/STAT3信号传导逃避CD8+ T细胞的细胞毒性，而CD155的表达损害了HCC中的抗PD1/PD-L1治疗反应。研究揭示了肿瘤免疫逃避的新机制，并为HCC中CD155阻断与抗PD-1/PD-L1治疗相结合提供了理论依据。靶点：GDF15
应用：肿瘤免疫治疗靶点
来源：Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours. Nature, 2024 Dec 11.
(图源：10.1038/s41586-024-08305-z.[4])
GDF15是一种在肿瘤微环境中高表达的细胞因子，它通过抑制T细胞活性和迁移帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。这种“免疫隐身”能力可能是许多患者对免疫治疗无反应的原因。研究尝试通过中和GDF15来恢复T细胞的抗肿瘤活性，使用中和抗体visugromab结合免疫检查点抑制剂nivolumab进行治疗，结果显示这种联合疗法在一些对PD-1或PD-L1治疗无效的患者中实现了肿瘤缩小甚至完全缓解。这一发现为解决免疫耐药问题提供了新的研究路径。靶点：FAM210A
应用：肥胖及其代谢疾病潜在治疗靶点
来源：Ablation of FAM210A in brown adipocytes of mice exacerbates high fat diet induced metabolic dysfunction. Diabetes, 2024 Nov 27.
(图源：10.2337/db24-0294.[5])
研究文章指出，FAM210A在肥胖相关代谢紊乱中发挥关键作用。脂肪组织的过度沉积会导致肥胖及相关代谢疾病，如2型糖尿病和脂肪肝。棕色脂肪通过燃烧脂肪促进全身代谢，是治疗肥胖及其代谢疾病的重要研究方向。FAM210A作为一种线粒体蛋白，在棕色脂肪产热中不可或缺，通过调控线粒体蛋白酶YME1L控制膜动力蛋白OPA1的切割，促进冷刺激引起的线粒体膜结构重塑。研究表明，FAM210A在高脂饮食诱导的肥胖中通过调控棕色脂肪发挥积极作用，可缓解肥胖引发的脂肪肝、脂肪炎症、系统性糖耐受及胰岛素抵抗等代谢紊乱，为基于棕色脂肪治疗肥胖及其代谢疾病提供了新的科学依据。靶点：TLR7
应用：基于性别的神经退行性疾病潜在治疗靶点
来源：Tlr7 drives sex differences in age- and Alzheimer's disease-related demyelination. Science, 2024 Nov 29.
(图源：10.1126/science.adk7844.[6])
来自Weill Cornell医学研究所的Li Gan团队在《Science》上发表的研究文章揭示了性别通过性染色体和性腺的相互作用显著影响与年龄和阿尔茨海默病相关的脱髓鞘过程。研究发现，TLR7驱动了雄性特异性的免疫反应，为性别导向的神经退行性疾病治疗提供了新思路。研究表明，性别差异、脱髓鞘、性别和阿尔茨海默病理之间的相互作用复杂，TLR7是一个重要的调控分子，介导了雄性特异性的干扰素反应和髓鞘丢失。这些发现为开发基于性别的神经退行性疾病治疗策略提供了新思路。靶点：DGC
应用：肌营养不良症的潜在治疗靶点
来源：Structure and assembly of the dystrophin glycoprotein complex. Nature, 2024 Dec 11.
(图源：10.1038/s41586-024-08310-2.[7])
西湖大学研究团队在《Nature》上发表的研究文章中，首次揭示了肌营养不良症核心蛋白——肌营养不良蛋白糖蛋白复合体（DGC）的高分辨率结构，填补了该领域近三十年的空白。这一突破性发现不仅为理解肌营养不良症的发病机制提供了新的见解，还为开发基因治疗方案提供了重要线索。通过冷冻电镜技术，研究团队解析了DGC复合体的结构，揭示了其在细胞膜上的“桥”状结构和关键蛋白组分的排列，颠覆了以往的认知，为肌营养不良症的治疗带来了新的希望。靶点：AP-1
应用：胶质母细胞瘤（GBM）的潜在治疗靶点
来源：Single-cell multi-omics sequencing uncovers region-specific plasticity of glioblastoma for complementary therapeutic targeting. Sci Adv, 2024 Nov 22.
(图源：10.1126/sciadv.adn4306.[8])
一篇发表在《Science Advances》上的研究文章揭示了胶质母细胞瘤（GBM）的肿瘤区域异质性及双靶点精准治疗策略。研究发现，浸润的肿瘤细胞更表现为少突胶质细胞前体样（OPC-like）状态，而非星形胶质细胞样（AC-like）状态。激活蛋白1（AP-1）在所有GBM状态下均高活性，而BACH1转录因子在肿瘤边缘区域上调。联合抑制AP-1和BACH1能更有效地抑制肿瘤进展并延长小鼠生存期，为GBM治疗提供了新的思路。参考文献：
[1] The TMEM132B-GABA A receptor complex controls alcohol actions in the brain. Cell, 2024 Nov 14.
[2] Lipolysis engages CD36 to promote ZBP1-mediated necroptosis-impairing lung regeneration in COPD. Cell Rep Med, 2024 Sep 17.
[3] Targeting the immune privilege of tumor-initiating cells to enhance cancer immunotherapy. Cancer Cell, 2024 Dec 09.
[4] Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours. Nature, 2024 Dec 11.
[5] Ablation of FAM210A in brown adipocytes of mice exacerbates high fat diet induced metabolic dysfunction. Diabetes, 2024 Nov 27.
[6] Tlr7 drives sex differences in age- and Alzheimer's disease-related demyelination. Science, 2024 Nov 29.
[7] Structure and assembly of the dystrophin glycoprotein complex. Nature, 2024 Dec 11.
[8] Single-cell multi-omics sequencing uncovers region-specific plasticity of glioblastoma for complementary therapeutic targeting. Sci Adv, 2024 Nov 22.
