探秘CD79A 和 CD79B：B细胞信号传导与疾病诊疗的核心密码
日期：2025-02-10 08:53:09
CD79A和CD79B作为B细胞受体（BCR）的重要组成部分，在B细胞信号转导中发挥着关键作用，在血液肿瘤治疗领域受到了广泛关注。近年来，针对CD79B的药物在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗中取得了显著进展。2024年12月，罗氏公司的PolatuzumabVedotin（维泊妥珠）在ASH年会上公布了POLARIX研究的5年随访数据，显示其在DLBCL患者中具有显著的无进展生存期（PFS）获益。此外，恒瑞医药的CD79bADC药物SHR-A1912在2024年2月获得美国FDA的快速通道资格，用于治疗复发/难治性DLBCL患者。本文将详细介绍CD79A和CD79B的结构、功能、与疾病关联及药物研发进展。
1. CD79A和CD79B的结构与功能
1.1 CD79A和CD79B的基本结构
CD79A和CD79B是B细胞抗原受体（BCR）复合物的关键组成部分。CD79A（Igα）和CD79B（Igβ）均为跨膜蛋白，二者通过胞外区的半胱氨酸残基形成的二硫键相连，组成异源二聚体。CD79A和CD79B的结构包括免疫球蛋白样结构域、跨膜区和胞内段。免疫球蛋白样结构域负责识别和结合抗原，跨膜区将蛋白锚定在细胞膜上，胞内段富含酪氨酸残基，在信号转导中起关键作用。研究表明，这种异源二聚体结构对于BCR复合物的稳定性和功能至关重要。CD79A和CD79B的胞外区通过特定的氨基酸相互作用，形成稳定的空间构象，有助于与抗原结合及后续的信号传导 [1]。
图1：CD79A和CD79B在BCR中的结构示意
参考来源：DOI: 10.3390/cancers15112881
1.2 CD79A与CD79B在B细胞信号转导中的角色
在B细胞信号转导过程中，CD79A和CD79B发挥着不可或缺的作用。当BCR复合物识别抗原后，CD79A和CD79B胞内段的酪氨酸残基迅速磷酸化，招募含有SH2结构域的信号分子，如Syk激酶，启动下游信号级联反应。这一过程促使B细胞活化、增殖并分化为浆细胞，分泌抗体。研究显示，敲除CD79A或CD79B基因的小鼠，B细胞对抗原的应答能力显著下降，表明它们在B细胞信号转导中起关键作用。在抗原呈递实验中，缺乏CD79A或CD79B的B细胞无法有效激活T细胞，进一步证实了它们在免疫应答中的重要性 [2]。
1.3 CD79A和CD79B的相互作用与信号复合物形成
CD79A和CD79B以异源二聚体形式与膜表面免疫球蛋白（mIg）共同组成BCR复合物。这种复合物的形成是B细胞识别抗原和启动信号传导的基础。研究发现，CD79A和CD79B的相互作用界面存在多个关键氨基酸残基，这些残基的突变会影响复合物的稳定性和信号传导效率。CD79A和CD79B与mIg之间的相互作用也具有特异性，不同的mIg同种型与CD79A/CD79B的结合方式存在差异，进而影响BCR信号的传递。通过冷冻电镜技术对BCR复合物结构的解析，详细揭示了CD79A、CD79B与mIg之间的相互作用模式 [3]。
2. CD79A和CD79B在B细胞信号转导中的作用机制
2.1 CD79A和CD79B介导的信号放大机制
CD79A和CD79B介导的信号通路具有强大的信号放大功能。当CD79A和CD79B胞内段的酪氨酸残基磷酸化后，会招募多个Syk激酶分子，Syk激酶进一步磷酸化下游的磷脂酶C-γ2（PLC-γ2）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）等信号分子，引发一系列级联反应，使初始的抗原识别信号得到显著放大。研究表明，这种信号放大机制能够增强B细胞对微弱抗原刺激的响应能力，确保免疫应答的有效启动。在体外实验中，通过激活CD79A/CD79B信号通路，检测到下游信号分子的磷酸化水平显著升高，证明了信号放大效应的存在 [4]。
2.2 CD79A和CD79B与其他信号通路的交互影响
CD79A和CD79B介导的信号通路与多个重要信号通路存在密切的交互作用。它们与PI3K-AKT通路相互影响，调节B细胞的增殖、存活和代谢。PI3K被招募到CD79A/CD79B复合物后，激活AKT，AKT通过磷酸化下游靶蛋白，促进B细胞的生长和存活。CD79A和CD79B还与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路相互作用，影响转录因子的活性，调控与B细胞活化、增殖相关基因的表达。这种复杂的交互作用形成了一个精密的信号调控网络，共同调节B细胞的免疫应答。研究发现，在某些肿瘤细胞中，CD79A/CD79B信号通路的异常激活会导致PI3K-AKT和MAPK通路的过度活化，促进肿瘤细胞的增殖和存活 [5]。
2.3 CD79A和CD79B在B细胞活化与增殖中的关键作用
在B细胞活化与增殖过程中，CD79A和CD79B起着不可替代的作用。它们激活的信号通路促使转录因子NF-κB、AP-1等活化，这些转录因子结合到靶基因启动子区域，启动与B细胞活化、增殖相关基因的转录。研究显示，抑制CD79A或CD79B的功能会显著抑制B细胞的活化和增殖。在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞系中，敲低CD79B的表达会导致细胞增殖速度明显减慢，细胞周期停滞在特定阶段 [6]。
3. CD79A和CD79B与疾病的关联及临床应用
3.1 CD79A和CD79B与肿瘤发生的关联
大量研究表明，CD79A和CD79B与多种B细胞恶性肿瘤的发生发展密切相关。在DLBCL中，CD79B的突变较为常见，尤其是在活化B细胞样（ABC）亚型中。这些突变导致BCR信号通路异常激活，赋予肿瘤细胞增殖、存活和耐药的优势。在ABC-DLBCL患者中，CD79B的热点突变可使BCR信号持续激活，促进肿瘤细胞的生长和侵袭。CD79A的突变虽然相对较少，但也在部分淋巴瘤中被检测到，同样对肿瘤的发生发展起到促进作用。研究发现，CD79A突变会影响其与下游信号分子的相互作用，导致信号传导异常 [7]。
3.2 CD79A和CD79B在自免疫疾病中的作用
在自身免疫疾病方面，如系统性红斑狼疮（SLE），CD79A和CD79B也扮演着重要角色。SLE患者的B细胞处于过度活化状态，CD79A和CD79B的表达上调，其相关信号通路过度激活，促使B细胞异常增殖和分化，分泌大量自身抗体，导致组织损伤和器官功能障碍。研究表明，抑制CD79A/CD79B信号通路可以减轻SLE小鼠模型的症状，提示它们可能是自身免疫疾病潜在的治疗靶点。在SLE患者的外周血B细胞中，检测到CD79A和CD79B的磷酸化水平显著升高，与疾病的活动度相关 [8]。
3.3 CD79A和CD79B作为生物标志物的潜力
鉴于CD79A和CD79B在肿瘤和自身免疫疾病中的异常表达和功能改变，它们具有作为生物标志物的巨大潜力。在肿瘤诊断中，检测肿瘤组织或血液中CD79A和CD79B的表达水平、突变状态等，有助于肿瘤的早期诊断、病情监测和预后评估。在DLBCL患者中，检测CD79B的突变状态可以帮助医生判断患者的预后，并选择更合适的治疗方案。在自身免疫疾病中，监测CD79A和CD79B的表达变化，可以反映疾病的活动度，为个性化治疗方案的制定提供重要依据。研究发现，通过检测血液中CD79A和CD79B的mRNA水平，可以有效区分SLE患者和健康对照人群 [9]。
4. 靶向CD79A和CD79B的药物研发进展
基于CD79A和CD79B在疾病中的关键作用，靶向这两个靶点的药物研发成为生物医药领域的研究热点。罗氏的维泊妥珠单抗已于2019年批准上市，另有多款药物进入临床阶段，包括单克隆抗体、ADC、免疫细胞疗法等，适应症以B细胞淋巴瘤为主。部分药物研究进展整理如下表：
CD79A
| 靶点 | 药物 | 药物类型 | 在研适应症（疾病名） | 在研机构 | 最高研发阶段 |
|---|---|---|---|---|---|
| CD20 x CD79A | bbT-369 | 自体CAR-T | 难治性B细胞淋巴瘤 | 弥漫性大B细胞淋巴瘤 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | 临床1/2期 |
| CD79A | CN116731161 | 单克隆抗体 | 肿瘤 | 南开大学 | 药物发现 |
| CD79A x Protease | WO2022214108 | 融合蛋白 | 男性泌尿生殖系统疾病 | 皮肤和肌肉骨骼疾病 | 血管疾病 | 北京大学第一医院 | Northwestern University | 药物发现 |
CD79B
| 靶点 | 药物 | 药物类型 | 在研适应症（疾病名） | 在研机构 | 最高研发阶段 |
|---|---|---|---|---|---|
| CD79B x Tubulin | 维泊妥珠单抗 | ADC | 难治性淋巴瘤 | 弥漫性大B细胞淋巴瘤 | 难治性B细胞淋巴瘤等 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Roche Holding AG | BSP Pharmaceuticals SpA等 | 批准上市 |
| CD32B x CD79B | PRV-3279 | 双特异性抗体 | 系统性红斑狼疮 | 华东医药股份有限公司 | 临床2期 |
| CD79B | SHR-A1912 | ADC | 淋巴瘤 | B细胞淋巴瘤 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 上海恒瑞医药有限公司 | 临床2期 |
| CD19 x CD79B | CD19/79B 4SCAR-T (Shenzhen Geno-Immune Medical Institute) | 自体CAR-T | B细胞恶性肿瘤 | Shenzhen Geno-Immune Medical Institute | 临床1/2期 |
| CD79B | Anti-CD79B CAR-T (The Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University) | 自体CAR-T | B细胞恶性肿瘤 | 徐州医科大学附属医院 | 临床1期 |
| CD79B | Anti-CD79B CAR-T (Wuhan Bio-Raid ) | 自体CAR-T | 血液肿瘤 | 武汉波睿达生物科技有限公司 | 临床1期 |
| CD79B | BioLink018 | 抗体 | 非霍奇金淋巴瘤 | Protheragen, Inc. | 临床1期 |
| CD19 x CD79B | CD79b-19 CAR T Cells(Massachusetts General Hospital) | 自体CAR-T | 滤泡性淋巴瘤 | 高级别B细胞淋巴瘤 | 套细胞淋巴瘤等 | The General Hospital Corp. | 临床1期 |
| CD20 x CD3 x CD79B | JNJ-80948543 | 三特异性T细胞接合器 | B细胞白血病 | B细胞淋巴瘤 | 慢性淋巴细胞白血病 | 强生（中国）投资有限公司 | Janssen Research & Development LLC | 临床1期 |
| CD79B | JV-213 | 自体CAR-T | B细胞淋巴瘤 | The University of Texas MD Anderson Cancer Center | 临床1期 |
| CD79B x Tubulin | NBT-508 | ADC | 复发性转化型B细胞非霍奇金淋巴瘤 | 难治性成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤 | 非霍奇金淋巴瘤 | 新港生物医药科技（上海）有限公司 | 東曜藥業股份有限公司 | 上海新理念生物医药科技有限公司 | 临床1期 |
| CD79B | CD79b CAR-T Cell Therapy (Yake Biotechnology) | 自体CAR-T | B细胞淋巴瘤 | 难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病 | 上海雅科生物科技有限公司 | 浙江大学 | 早期临床1期 |
5. CD79A和CD79B研究相关产品推荐
为了助力您的药物研发，CUSABIO 推出了高活性的 CD79A 和 CD79B 重组蛋白及抗体产品，帮助您进行靶点机制探索和潜在临床价值研究。
● CD79A Recombinant Protein
● CD79B Recombinant Protein
● CD79A & CD79B Recombinant Antibody
参考文献：
[1] Chu PG, Arber DA. CD79: A review. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2001;9(2):97-106.
[2] Dong Y, Pi X, Bartels-Burgahn F, et al. Structural principles of B cell antigen receptor assembly. Nature. 2022;612(7938):156-161.
[3] Visco C, Tanasi I, Quaglia FM, et al. Oncogenic Mutations of MYD88 and CD79B in Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Implications for Clinical Practice. Cancers. 2020;12(10):2913.
[4] Tkachenko A, Kupcova K, Havranek O. B-Cell Receptor Signaling and Beyond: The Role of Igα (CD79a)/Igβ (CD79b) in Normal and Malignant B Cells. Int J Mol Sci. 2024;25(1):10.
[5] Puja Bhattacharyya, et al. Combination of High-Resolution Structures for the B Cell Receptor and Co-Receptors Provides an Understanding of Their Interactions with Therapeutic Antibodies. Cancers (Basel). 2023.
[6] Wilson W, Young R, Schmitz R, et al. Targeting B cell receptor signaling with ibrutinib in diffuse large B cell lymphoma. Nat Med. 2015;21(10):922-926.
[7] Lohr JG, Stojanov P, Lawrence MS, et al. Discovery and prioritization of somatic mutations in diffuse large B-cell lymphoma by whole-exome sequencing. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(10):3879-3884.
[8] Gordon M, Kagan H, Wall R, et al. Aberrant B cell receptor signaling from B29 (Igβ) gene mutations of chronic lymphocytic leukemia B cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97(11):5504-5509.
[9] Xu P, Shen R, Shi Z, et al. The Prognostic Significance of CD79B Mutation in Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Meta-analysis and Systematic Literature Review. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2022;22(10):e1051-e1058.
