GITRL/TNFSF18：癌症免疫治疗的新靶点与新希望

日期：2025-03-27 14:37:40

CAR-T细胞疗法在治疗血液恶性肿瘤方面取得了显著成效，但在实体瘤治疗中，由于肿瘤免疫抑制微环境的影响，CAR-T细胞的增殖、持久性和杀伤功能受到限制，导致治疗效果不理想。GITR及其配体GITRL作为与T细胞功能调节密切相关的新型共刺激分子，能够增强T细胞的存活、增殖和分化，抑制调节性T细胞的活性，从而提升CAR-T细胞疗法在实体肿瘤中的治疗效果。近期，华东师范大学杜冰团队的研究发现，过表达GITRL的CAR-T细胞能够显著增强对实体肿瘤的治疗效果，为CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的应用提供了新的思路和策略，该研究于2025年1月24日发表在Molecular Therapy上 ^[1]。

GITRL（糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子相关蛋白配体）即TNFSF18（肿瘤坏死因子超家族成员18），属于肿瘤坏死因子超家族（TNFSF），在免疫调节、肿瘤发生以及多种疾病进程中发挥着关键作用。本文总结了TNFSF18的生物学特性、作用机制、相关信号通路及其在多种疾病中的研究进展，重点阐述了TNFSF18在恶性胸膜间皮瘤、非小细胞肺癌等疾病中的作用机制及药物研发进展，旨在为TNFSF18相关研究提供全面的参考。

1. TNFSF18的作用机制

TNFSF18基因定位于人类染色体1p36.13，编码的蛋白主要表达于抗原呈递细胞（APCs）表面，在免疫系统中发挥重要作用。TNFSF18与其受体GITR（glucocorticoid-induced TNFR-related protein）结合，能够调节T细胞的活化、增殖和存活，在免疫应答和免疫耐受中扮演关键角色，被称为常见的免疫检查点基因 ^[2]。此外，TNFSF18在多种细胞类型中均有表达，包括树突状细胞、巨噬细胞、T细胞等，并参与调节免疫反应、炎症反应以及肿瘤免疫微环境的形成。

TNFSF18主要通过与GITR的相互作用发挥其生物学功能。在免疫系统中，TNFSF18-GITR信号通路能够促进T细胞的活化和增殖，增强免疫应答。在肿瘤微环境中，该信号通路的激活有助于肿瘤细胞逃避机体的免疫监视，促进肿瘤的生长和转移。研究表明，TNFSF18在多种肿瘤细胞表面高表达，其通过与GITR结合，调节肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用，影响肿瘤的免疫逃逸和耐药性。此外，TNFSF18还能够促进肿瘤血管生成，为肿瘤的生长和转移提供支持。

2. 相关信号通路

TNFSF18参与的信号通路主要包括NF-κB信号通路、MAPK信号通路以及PI3K/AKT信号通路等。TNFSF18与GITR结合后，激活NF-κB信号通路，促进炎症因子和免疫相关基因的表达，增强免疫应答。同时，TNFSF18-GITR信号也能够激活MAPK信号通路，调节细胞的增殖、分化和存活。此外，PI3K/AKT信号通路的激活与TNFSF18介导的细胞存活和抗凋亡作用密切相关，该信号通路的异常激活在多种肿瘤中发挥重要作用 ^[3]。

3. 相关疾病

3.1 恶性胸膜间皮瘤（MPM）

TNFSF18在恶性胸膜间皮瘤中高表达，与肿瘤的进展和不良预后相关。研究表明，TNFSF18通过促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，以及调节肿瘤微环境中的免疫细胞，促进肿瘤的生长和转移。此外，TNFSF18还与恶性胸膜间皮瘤的耐药性相关，阻断TNFSF18-GITR信号通路可能成为治疗恶性胸膜间皮瘤的新策略 ^[4]。

3.2 非小细胞肺癌（NSCLC）

在非小细胞肺癌中，TNFSF18的表达水平与患者的预后密切相关。研究表明，TNFSF18通过激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活，增强肿瘤的侵袭性和转移能力。此外，TNFSF18还能够调节肿瘤微环境中的免疫细胞，影响免疫治疗的效果。针对TNFSF18的免疫治疗策略可能有助于提高非小细胞肺癌患者的生存率和生活质量 ^[5]。

3.3 自身免疫疾病

TNFSF18在多种自身免疫疾病中发挥重要作用，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。在类风湿关节炎中，TNFSF18能够促进滑膜细胞的增殖和炎症因子的产生，加重关节炎症和损伤 ^[6]。在系统性红斑狼疮中，TNFSF18通过调节免疫细胞的功能，促进自身反应性T细胞和B细胞的活化，导致自身抗体的产生和组织损伤。

3.4 其他疾病

TNFSF18还与多种其他疾病相关，如炎症性肠病、多发性硬化症等。在炎症性肠病中，TNFSF18的表达水平升高，与肠道炎症的严重程度相关。在多发性硬化症中，TNFSF18通过调节中枢神经系统中的免疫细胞，参与疾病的发病机制 ^[7]。

4. 药物研发进展

针对TNFSF18的药物研发主要集中在开发TNFSF18的抑制剂/调节剂和单克隆抗体等方面。研究表明，使用抗TNFSF18单克隆抗体能够有效阻断TNFSF18-GITR信号通路，抑制肿瘤细胞的生长和存活，增强机体的抗肿瘤免疫反应。此外，一些小分子抑制剂也显示出对TNFSF18的抑制作用，可能成为潜在的抗肿瘤药物。杜冰团队的研究结果更为GITRL在CAR-T细胞治疗上的应用提供了新的思路。

5. 相关产品推荐

TNFSF18作为一种重要的肿瘤坏死因子超家族成员，在免疫调节、肿瘤发生以及多种疾病进程中发挥着关键作用。深入研究TNFSF18的作用机制和相关信号通路，有助于开发针对TNFSF18的新型治疗策略和药物，为多种疾病的治疗提供新的思路和方法。华美生物重磅推出高活性的TNFSF18蛋白产品，并提供TNFSF18抗体及ELISA试剂盒产品，助力您在TNFSF18机制方面的研究或其潜在临床价值的探索。

● TNFSF18/GITRL重组蛋白

Recombinant Human Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 (TNFSF18), partial (Active) (CSB-MP891791HU)

Purity ≥ 95% validated by SDS-PAGE

Activity Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized TNFRSF18 at 2 μg/ml can bind TNFSF18 (CSB-MP891791HU), the EC₅₀ is 2.565 to 2.940 ng/ml.

Human TNFRSF18 protein hFc tag (CSB-MP896537HU) captured on COOH chip can bind Human TNFSF18 protein hFc and Flag tag (CSB-MP891791HU) with an affinity constant of 38.5 nM as detected by LSPR Assay.

● TNFSF18/GITRL抗体

TNFSF18 Antibody (CSB-PA891791ESR1HU)

Immunohistochemistry of paraffin-embedded human small intestine tissue using CSB-PA891791ESR1HU at dilution of 1:100

Immunohistochemistry of paraffin-embedded human liver tissue using CSB-PA891791ESR1HU at dilution of 1:100

参考文献：

[1] Qin J;Du B, et al. GITRL enhances cytotoxicity and persistence of CAR-T cells in cancer therapy. Mol Ther. 2025.

[2] Kim K, Song JE, Joo JB, et al. Genome-wide association study of mammary gland tumors in Maltese dogs. Front Vet Sci. 2023;10:1255981.

[3] Hervás-Corpión I, Navarro-Calvo J, Martín-Climent P, et al. Defining a correlative transcriptional signature associated with bulk histone H3 acetylation levels in adult glioblastomas. Cells. 2023;12(3):374.

[4] Wu L, Dell'anno I, Lapidot M, et al. Progress of malignant mesothelioma research in basic science: A review of the 14th international conference of the international mesothelioma interest group (iMig2018). Lung Cancer. 2019;138:138-145.

[5] Chen B, Yang M, Xu Y, et al. Immune-related genes and gene sets for predicting the response to anti-programmed death 1 therapy in patients with primary or metastatic non-small cell lung cancer. Oncol Lett. 2021;22(2):540.

[6] Brandstetter G, Vladimer G, Superti-Furga G, et al. FOXO3 is involved in the tumor necrosis factor-driven inflammatory response in fibroblast-like synoviocytes. Lab Invest. 2019;99(1):130-142.

[7] Liu B, Kern P, Wu Y, et al. Glucocorticoid-induced TNF receptor family-related protein ligand promotes the development of atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017;37(7):1305-1314.