【34期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

日期：2025-04-02 11:18:27

01.靶点：IL12
应用：自身免疫性疾病（银屑病、IBD等）
来源：Interleukin-12 signaling drives Alzheimer's disease pathology through disrupting neuronal and oligodendrocyte homeostasis.Nat Aging,2025 Mar 13

图源：10.1038/s43587-025-00816-2

近期发表于《自然-衰老》的研究由柏林夏里特医学院Frank Heppner教授与Max Delbrück分子医学中心Nikolaus Rajewsky教授团队完成，揭示了炎症信号分子IL-12促进阿尔茨海默病（AD）进展的机制。研究发现，随着年龄增长，小胶质细胞角色逆转，分泌炎症信号，IL-12在神经元和少突胶质细胞中表达强烈，而IL-23受体表达极低，表明IL-12是推动AD症状的主要炎症信号。IL-12会损伤成熟少突胶质细胞和中间神经元，随着小胶质细胞产生更多IL-12，脑细胞受损增加，且功能性小胶质细胞无法有效清除AD斑块。在小鼠实验中，阻断IL-12信号传导可恢复少突胶质细胞和中间神经元，改善轴突髓鞘稳定性和突触可塑性。人类脑组织分析也显示AD患者大脑中IL-12蛋白表达增加，且与疾病晚期相关。已有IL-12抑制剂上市，研究团队计划启动临床试验，认为AD治疗需联合疗法，且可在疾病早期启动治疗。

02.靶点：TOMM20
应用：前列腺癌
来源：A Mitochondrial Outer Membrane Protein TOMM20 Maintains Protein Stability of Androgen Receptor and Regulates AR Transcriptional Activity in Prostate Cancer Cells.Oncogene,2025 Mar 06

图源：10.1038/s41388-025-03328-w

近日，广东药科大学基础医学院李雄教授团队在《Oncogene》杂志上发表研究论文，揭示了线粒体外膜蛋白TOMM20通过调控雄激素受体（AR）蛋白稳定性及其转录活性促进前列腺癌进展的新机制。研究发现，TOMM20在前列腺癌组织和细胞中显著高表达，且与AR的表达水平呈正相关。TOMM20缺失显著减少了AR与基因启动子区域的结合，抑制基因转录。进一步研究表明，TOMM20通过SKP2介导的泛素化途径调控AR蛋白的稳定性，敲低TOMM20促进了AR蛋白通过泛素-蛋白酶体途径降解，不依赖经典的热休克蛋白途径。这一发现明确了TOMM20是独立于HSP70/HSP90之外的AR分子伴侣蛋白，为前列腺癌的治疗提供了新的理论依据，TOMM20有望成为辅助诊断、预后及联合治疗的分子靶标。

03.靶点： LAG3
应用：癌症免疫治疗
来源：Ligand-Induced Ubiquitination Unleashes LAG3 Immune Checkpoint Function by Hindering Membrane Sequestration of Signaling Motifs.Cell,2025 Mar 06

图源：10.1016/j.cell.2025.02.014

近日，上海科技大学王皞鹏课题组等合作在《Cell》杂志发表研究，揭示了LAG3受体激活的分子开关机制，并开发了基于功能性生物标志物的疗效预测体系。研究发现，LAG3受体结合配体后，K498位点多泛素化修饰，这一非降解的多泛素化修饰通过破坏BRS基序与膜磷脂的结合，促使LAG3胞内信号域释放，传递抑制性信号。基于此机制，研究团队开发了LAG3功能评估的分子指示物，发现LAG3泛素化可作为开发LAG3靶向药物的功能性指示物；同时开发了预测LAG3靶向治疗疗效的新型生物标志物，联合检测LAG3和Cbl表达的功能性生物标志物较传统单一LAG3表达生物标志物具有显著优势，能够更准确区分治疗获益人群。

04.靶点：Plac1
应用：头颈鳞癌
来源：Plac1* Tumor Cell-Treg Interplay Supports Tumorigenessis and Progression of Head and Neck Cancer.Adv Sci (Weinh),2025 Mar 08

图源：10.1002/advs.202417312

上海交通大学医学院附属第九人民医院何悦教授团队在《先进科学》发表研究，揭示头颈鳞癌细胞关键亚群Plac1+肿瘤细胞与免疫抑制细胞Treg构成促癌环路。研究发现，Plac1在头颈鳞癌中特异性表达，其表达增强PI3K/AKT信号通路活性促进肿瘤进展，并通过CXCL11/CXCR3轴和PVR/TIGIT轴与Treg细胞互作，构成促癌环路。这一发现明确了Plac1可作为头颈鳞癌的治疗靶点，为头颈鳞癌精准化治疗奠定了理论基础。

05.VDAC2
靶点：VDAC2
应用：实体瘤免疫治疗抵抗
来源：VDAC2 loss elicits tumour destruction and inflammation for cancer therapy.Nature,2025 Mar 19

图源：10.1038/s41586-025-08732-6

近日，《Nature》杂志发表的最新研究发现，线粒体蛋白VDAC2是肿瘤免疫逃逸的关键“帮凶”。研究人员通过CRISPR-Cas9全基因组筛选发现，敲除VDAC2基因可显著提升肿瘤细胞对CD8+T细胞的杀伤敏感性。在小鼠实验中，VDAC2缺陷的肿瘤体积缩小70%，生存期延长3倍以上，且对耐药性实体瘤同样有效。研究揭示，VDAC2通过抑制BAK蛋白的激活阻止肿瘤细胞凋亡，而VDAC2缺失会导致线粒体DNA泄漏，触发cGAS-STING信号通路，引发“炎症风暴”，从而增强免疫系统对肿瘤的攻击。这一发现为破解实体瘤免疫治疗抵抗提供了新策略，有望成为癌症免疫治疗的“游戏规则改变者”。

06.靶点：DNMT1
应用：癌症免疫治疗
来源：DNMT1 inhibition reprograms T cells to NK-like cells with potent antitumor activity.Sci Immunol,2025 03 21

图源：10.1126/sciimmunol.adm8251

2025年3月21日，中国科学院广州生物医药与健康研究院李鹏、孔祥谦团队在《Science Immunology》发表研究，发现DNA甲基转移酶DNMT1通过表观遗传修饰和蛋白质相互作用维持T细胞身份。他们研发出一种基于表观遗传小分子抑制剂的策略，可将T细胞重编程为具有NK细胞特征的NK样细胞，增强其抗肿瘤活性。研究显示，DNA甲基化抑制剂能诱导T细胞表达NK细胞受体，提升其识别和杀伤癌细胞的能力。联合使用组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂可进一步提高重编程效率和抗肿瘤效果。这种NK样细胞在人源化小鼠模型中展现出优异的抗肿瘤活性，为癌症免疫细胞治疗提供了新策略。

07.靶点：RIPK3
应用：神经病毒感染和谷氨酸兴奋性毒性相关的神经退行性疾病
来源：The kinase RIPK3 promotes neuronal survival by suppressing excitatory neurotransmission during central nervous system viral infection.Immunity,2025 Mar 11

图源：10.1016/j.immuni.2025.01.017

美国罗格斯大学Brian P. Daniels团队在《Immunity》发表研究，发现RIPK3在病毒感染下通过抑制兴奋性神经传递促进神经元存活。研究显示，在黄病毒感染的小鼠中，RIPK3敲除导致神经元死亡率上升，而谷氨酸受体拮抗剂可提高存活率。RIPK3通过激活CaMKII和CREB，驱动神经保护性转录程序，抑制谷氨酸介导的兴奋性毒性，从而保护神经元。这一发现揭示了RIPK3在神经免疫调节中的新功能，为治疗神经病毒感染提供了潜在靶点。

08.靶点：CXCL12
应用：心血管疾病、炎症与免疫相关疾病
来源：CXCL12 drives natural variation in coronary artery anatomy across diverse populations.Cell,2025 Mar 03

图源：10.1016/j.cell.2025.02.005

美国斯坦福大学研究团队在《Cell》发表研究，发现CXCL12是冠状动脉主导型的重要调控因子。通过分析超过61,000名受试者的血管造影数据，发现CXCL12基因位点与冠脉主导型形成显著相关。进一步研究显示，该基因变异会破坏转录因子结合位点，影响CXCL12表达水平，进而调控冠状动脉的形态和主导型。在小鼠实验中，Cxcl12表达降低会导致冠状动脉主导型改变。此外，决定冠脉主导型的基因变异与冠心病风险位点重叠，暗示胎儿时期冠状动脉结构与成年后心血管疾病风险相关。

09.靶点：FoxO3
应用：心血管疾病、肺纤维化等
来源：FoxO3 controls cardiomyocyte proliferation and heart regeneration by regulating Sfrp2 expression in postnatal mice.Nat Commun,
2025 Mar 14

图源：10.1038/s41467-025-57962-9

暨南大学研究团队在《Nature Communications》发表研究，揭示转录因子FoxO3通过调控Sfrp2表达，抑制Wnt/β-catenin信号通路，从而控制心肌细胞增殖及损伤心肌再生修复的分子机理。研究发现，FoxO3在出生后小鼠心脏中的表达逐步升高，敲除FoxO3可促进心肌细胞增殖并改善心功能。该研究为促进哺乳动物心肌再生提供了新思路及潜在干预靶点。

10.靶点：KPNB1

应用：急性髓系白血病、脑胶质瘤等

来源：Targeting KPNB1 suppresses AML cells by inhibiting HMGB2 nuclear import.Oncogene,2025 Mar 13

图源：10.1038/s41388-025-03340-0

重庆医科大学侯宇、陈哲及曾瀚庆团队在《Oncogene》发表研究成果，发现核转运蛋白KPNB1是干预急性髓系白血病（AML）的新靶点。研究显示，KPNB1在AML患者中高表达且与不良预后相关。KPNB1通过转运HMGB2蛋白入核，促进AML细胞DNA损伤修复。使用KPNB1抑制剂IPZ可降低AML细胞增殖并增加凋亡，且与Bcl-2抑制剂venetoclax联合使用具有协同抑制效果。这一发现为AML治疗提供了新思路。

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靶点	重组蛋白	货号
CXCL12	Recombinant Mouse Stromal cell-derived factor 1 (Cxcl12), partial	CSB-EP006242MO1
DNMT1	Recombinant Human DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 (DNMT1), partial	CSB-MP007082HU
FoxO3	Recombinant Human Forkhead box protein O3 (FOXO3), partial	CSB-EP008836HU1
IL12A	Recombinant Human Interleukin-12 subunit alpha (IL12A)	CSB-EP011586HU
KPNB1	Recombinant Human Importin subunit beta-1 (KPNB1)	CSB-EP622929HU(A4)
LAG3	Recombinant Human Lymphocyte activation gene 3 protein (LAG3), partial	CSB-EP012719HU1
PLAC1	Recombinant Human Placenta-specific protein 1 (PLAC1)	CSB-EP867193HU
RIPK3	Recombinant Human Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 3 (RIPK3)	CSB-EP897497HU
TOMM20	Recombinant Human Mitochondrial import receptor subunit TOM20 homolog (TOMM20), partial	CSB-MP618983HU
VDAC2	Recombinant Human Voltage-dependent anion-selective channel protein 2 (VDAC2), partial	CSB-MP025824HU

参考文献

[1] Interleukin-12 signaling drives Alzheimer's disease pathology through disrupting neuronal and oligodendrocyte homeostasis.Nat Aging,2025 Mar 13

[2]A Mitochondrial Outer Membrane Protein TOMM20 Maintains Protein Stability of Androgen Receptor and Regulates AR Transcriptional Activity in Prostate Cancer Cells.Oncogene,2025 Mar 06

[3]Ligand-Induced Ubiquitination Unleashes LAG3 Immune Checkpoint Function by Hindering Membrane Sequestration of Signaling Motifs.Cell,2025 Mar 06

[4]Plac1* Tumor Cell-Treg Interplay Supports Tumorigenessis and Progression of Head and Neck Cancer.Adv Sci (Weinh),2025 Mar 08

[5]VDAC2 loss elicits tumour destruction and inflammation for cancer therapy.Nature,2025 Mar 19

[6]DNMT1 inhibition reprograms T cells to NK-like cells with potent antitumor activity.Sci Immunol,2025 03 21

[7]The kinase RIPK3 promotes neuronal survival by suppressing excitatory neurotransmission during central nervous system viral infection.Immunity,2025 Mar 11

[8]CXCL12 drives natural variation in coronary artery anatomy across diverse populations.Cell,2025 Mar 03

[9]FoxO3 controls cardiomyocyte proliferation and heart regeneration by regulating Sfrp2 expression in postnatal mice.Nat Commun,2025 Mar 14

[10]Targeting KPNB1 suppresses AML cells by inhibiting HMGB2 nuclear import.Oncogene,2025 Mar 13

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